365bet手机娱乐场:中秋发福利,又是“值班表”

中秋节前,一条济南交警的抖音视频蹿红网络。视频中,一名年轻民警问领导:“过节咱发啥福利?”对方答:“发表吧。”小民警听后兴奋地追问:“啥牌子,值钱吗?”领导回:“值班备勤表。”这条诙谐幽默的小视频一天之内被千人点赞,“一到过节就发表”其实是济南交警的真实写照。从警二十多年的秦卓弘,已经记不清这是第几个不回家过的中秋节了。

鲁网9月15日讯 中秋节前,一条济南交警的抖音视频蹿红网络。视频中,一名年轻民警问领导:“过节咱发啥福利?”对方答:“发表吧。”小民警听后兴奋地追问:“啥牌子,值钱吗?”领导回:“值班备勤表。”这条诙谐幽默的小视频一天之内被千人点赞,“一到过节就发表”其实是济南交警的真实写照。从警二十多年的秦卓弘,已经记不清这是第几个不回家过的中秋节了。

“泺文路上发生一起车辆刮擦事故,其中一辆三轮车上装的多个煤气罐掉落。”9月13日中午1点,历下交警大队二中队教导员秦卓弘的对讲机中传出指挥中心发送的警情,刚出勤归队“屁股还没坐热”的他匆匆扒拉了几口午饭,快速戴上警帽一溜小跑奔向门口的警车。

到达现场后,他发现两辆肇事车车损并不严重,但其中一辆运输煤气罐的三轮车受到碰撞后,强烈的震荡让车上原本放着的八九个煤气罐散落一地。由于事发市区人流密集路段,加之假期集中出行的市民又比较多,秦卓弘果断将现场暂时进行封锁,反复检查确认几个煤气罐均没有出现泄漏后,他才松了口气,帮着车主把煤气罐一一搬上车。

对事故定责、教育放行司机、疏导现场完毕,再次回到中队已经是下午两点。秦卓弘接着吃那份早已冷掉的饭菜,细心的食堂厨师还给他留了两块月饼。“节假日24小时备勤的他们都是插空吃饭,有时碰上出任务回来得晚,就啃俩馒头。”提起这些一线民警,食堂的师傅们充满了心疼。

中秋节这天,一场绵绵细雨将很多放假的市民困在家中。但对于秦卓弘来说,节假日是他最忙的时候。济南三大名胜、大型商超、泉城广场等假期人流量最为密集的地方,几乎都集中在他所在的中队辖区内,“逢节必堵”成为常态,因此管理压力也相对较大。“节假日期间平均每天处理交通事故近二十起,有时候一天喝不上几口水。”秦卓弘说,受节日当天降雨影响,市区车辆高峰没有预想的严重,道路也相对通畅,“看着都有点不习惯了。”尽管雨量不大,他还是把辖区内几处易积水路段挨个儿转了一遍,看看放心。”

在工作上心细如发的秦卓弘,生活中却是个“糙汉子”,回忆自己工作二十多年的经历,他已经记不清这是第几个不回家过的中秋节了。“一年到头节日不少,在家过的却不多。”秦卓弘说,交警休班永远和家里人卡不到一个点上,大部分人过节出游的时候,往往是交通压力最大的时候。面对节假日,家人早就习惯了他的缺席。中秋节这天,妻子一早就带着孩子像往年一样替他回老人身边尽孝。下午3点,秦卓弘抽空给父母打了个电话,承诺假期过完就回家探望老人。

当遇到恶劣天气,人们尽量减少外出时,有一群人却逆向而行。秦卓弘说,交警这个行业,就是别人往家赶的时候,他们要向外跑。

对于上个月刚刚经历过的“利奇马”台风,不少济南人记忆犹新。雷雨交加的深夜,当大多数人早已入眠的时候,秦卓弘却和同事们在路面蹚水而行。“白天要指挥调度和疏导交通,只有晚上路面的车少了才能巡查积水路段的情况。”由于辖区内多老旧小区,不少排水井道出现老化堵塞,导致部分背街小巷的积水没过了脚脖,迟迟退不下去。黑夜中,秦卓弘打着手电,凭记忆在小区周边一个井盖一个井盖的踩点,和市政的工作人员挨个儿掀盖排水。凌晨3点多,排查完隐患的他回到中队,才觉察衣裤全都湿透了。“虽然穿着雨衣,但在户外待得时间太长,早就不管用了。”怕夜里再有车辆抛锚,忙了一天精疲力尽的他不敢睡觉,穿着湿衣靠在办公室沙发上小憩,随时等待着下一次警情呼叫。那场雨下了四天,他也在中队整整住了四天。警情解除后,头发糟乱、胡子拉碴的形象把妻子吓了一跳。

由于交警一线工作的性质,面对马路上的汽车尾气,职业病也慢慢全找了上来。长时间吸入有害气体,秦卓弘就感觉到喉咙有异物咳不出,眼睛发干发涩,渐渐出现鼻炎、结膜炎等一系列“职业病”。口罩虽然能帮助交警抵抗尾气,但防护措施跟工作效率却是一对矛盾体。“由于口罩紧紧贴在面部,不利于和执法对象交流,所以很多交警在执勤中都不戴。”秦卓弘说,“干的就是这个职业,交警本身就是一个有风险的职业,尾气已经算是最小的一种威胁了。”他说,自己对于尾气并不太在意,但家里人却格外担心。妻子做的每顿饭里都会有木耳、洋葱等清肺的食品,老人更是大包大包地往家买胖大海、菊花等润肺饮品。

从早晨七点早高峰开始指挥调度,到晚上凌晨三点查完酒驾办理完手续,这种一天20个小时连轴转的生活对秦卓弘来说是常态,每天早出晚归的工作也严重影响了他的生活规律。换做常人,工作强度这么大,休息日大概不是在家补觉就是“葛优瘫”。可秦卓弘的假期却总是充满活力,健身、看电影成为他工作之余最常做的事。“健康的生活方式可以锻炼身体素质,还能有效减压,有助于更加安心的工作。”

“刚当交警时,同事给我罚单和相机,我都不知道怎么用。”今年44岁的秦卓弘,笑着回忆刚到中队时对工作的不熟悉。为了尽快掌握业务,他的办公桌上一周之内就摆上了厚厚一摞法律法规相关书籍,只要没事的时候就会翻一翻。如今,熟记交警部门内部独立的案件数字编码的秦卓弘,成了众人口中的“活字典”。“既然环境无法改变,就积极改变自己。”这是他常挂在嘴边的一句话。2017年,他所在的历下交警二中队更是创造了全年辖区死亡事故零纪录。

长久以来,一线执勤交警的权限就只能办一些简易的处罚,例如开处罚单之类的工作。根据程序,像暂扣驾驶证、扣12分等严重违法行为,中队民警需要移交至大队办理。“其实,这种时效性不强的业务,基层中队在处罚现场就可以完成。例如无证驾驶,如果能当场扣留驾驶人,办理拘留手续,既可以有效固定证据,也能提高工作效率,减少办事环节。”为了实现这一设想,秦卓弘带领同事勤学苦练钻研业务技能,使得历下交警二中队成为全市第一个开放拘留、扣12分等权限的交警中队。

由于平时热心助人,秦卓弘和辖区内不少小区居民也成了朋友。有时候市民遇上事,第一个想到的就是找他。去年9月份,历下区南卷门巷附近一居民家中突然起火,同小区的居民发现后立马跑到中队向他求助。秦卓弘一边拨打119通知消防部门,一边拎起灭火器和锤子等工具,组织中队民警前去救援防止火势进一步蔓延。赶到事发楼层后,他大力敲门却无人应答,屋内火势也不明,不知是否有人被困,情况十分危急。为了防止浓烟扩散,他先通知各层住户向楼下安全区域撤离,又用铁锤猛砸防盗门的门把手,试图打开大门。好在这时消防官兵也赶到了,用工具破门后,他和消防官兵一起用灭火器将明火扑灭。原来,这家业主当天早上出门时忘了拔电饭锅插座,线路老化导致意外起火,所幸当时屋中无人,没有造成伤亡 。

类似的事情不胜枚举。秦卓弘说,感觉同事们像家人,辖区内的市民像亲人。“从小在大学校园里长大,年少时对于警察这个职业就存有敬畏。”一直梦想保家卫国的他,高考时毫不犹豫地报考了山东公安专科学校,从1996年毕业至今,秦卓弘一直初心未改。他说,“能跟一群志同道合的人一起战斗,那种热火朝天的感觉很幸福。”

28365365亚洲版:祸不单行 又现腐败 日产汽车公司再上风口浪尖

日本日产汽车公司社长兼CEO西川广人在没有继任者的情况下,突然宣布辞职,实属无奈。这是日产汽车公司一年之内第2次更换社长,事件再一次将日产推到风口浪尖,也再次暴露出该公司经营管理中的巨大漏洞。

日前,日本日产汽车公司社长兼CEO西川广人举行记者招待会,宣布接受董事会要求,将于9月16日辞职。同时,该公司已经启动了遴选新社长的程序。这是日产汽车公司一年之内第2次更换社长,事件再一次将日产推到风口浪尖,也再次暴露出该公司经营管理中的巨大漏洞。

据报道,调查发现西川广人违反日产汽车公司薪酬制度,在2013年结算股票提成时多领了数千万日元薪资,不仅给公司造成了经济损失,也破坏了公司管理层薪金管理制度。该公司称,新社长可能要到10月底选出,过渡期间该公司现任首席运营官山内康裕将暂时代理社长职务。

根据该公司薪金规则,为激励管理层努力提升公司效益,高级管理人员的薪酬有一部分以股票结算方式支付,在上任之时就将公司持有股票中的一定份额计入各高管名下,并约定一定期限后的结算时间。届时,股价高于上任时价格的溢价部分将作为业绩薪酬全部支付给本人。

本来,规定结算时间一经约定不得更改,但2013年在西川股票结算日到期时,正值日产股价上涨,西川名下的股票推迟了结算时间,从而使其多领取了数千万日元薪金。有媒体称,西川为筹措购房资金指示财务部门推迟了结算操作,因此多领取的金额超过4700万日元,但西川否认个人参与结算操作。西川在辞职记者招待会上承诺将会把多领的这部分薪金返还给公司。

在日本企业中,股价联动薪酬制度比较普及。日产汽车公司2003年引入此制度,但由于管理、操作缺乏透明度,广受社会诟病,该公司决定将于2020年取消这一制度。

西川曾经是日产汽车公司的反腐斗士。去年西川领导的调查小组对该公司前任董事长卡洛斯·戈恩瞒报收入、挪用资金、在公司财务报销个人消费项目等开展秘密调查并向检方举报,导致戈恩被逮捕。近日,日产公司调查称戈恩给公司造成经济损失350亿日元,将向其正式索赔。也曾有媒体指出,戈恩事件的真实原因是日产汽车公司为避免被法国雷诺兼并向欧洲转移技术和生产能力而发起的“政变”。最终,戈恩被日本警方逮捕并以渎职罪被起诉,预计明年春天接受审判。戈恩被捕后曾有法律专家指出,西川多年来参与戈恩体制下的决策管理,对戈恩事件难辞其咎。

西川1977年入职日产汽车公司,主要负责零部件采购业务。90年代末期日产陷入经营危机,获得法国雷诺注资救助。2000年戈恩出任社长后西川一直是戈恩的得力助手。2016年西川就任日产CEO,2017年被提升为社长。因此,戈恩渎职案发生后就有专家指出,西川是戈恩决策的参与者,难以洗白。对此,西川也曾放风,在企业改革告一段落后自己将退出。

但是,西川未曾想到自己会在此时被董事会一致要求辞职。调查发现,除西川外,戈恩以此种方式多领薪酬14亿日元。其他多名时任董事也以此种方式多领了薪酬。

在戈恩被捕后,西川接任日产汽车公司最高负责人,并推动了日产汽车公司裁员、增效等一系列改革。近一年来,日产汽车公司重塑经营战略,但效果不佳,今年二季度其营业利润同比下降985%,仅为16亿日元,在欧洲、北美及日本市场销售额普遍下降。西川的经营能力因此受到质疑。不久前,日产公司决定关闭世界14家生产工厂,在2022年之前生产能力和产品车型均削减10%,并裁员125万人。

西川在没有继任者的情况下突然卸任,实属无奈。但是,日产汽车公司的动荡似乎远未结束。,

皇冠体育即时比分:禁带外食+翻包检查,中消协:支持游客对上海迪士尼的诉讼

8月14日上午,中消协发布消息称,中消协支持大学生对上海迪士尼诉讼。近日,因禁止游客携带食品入园且要翻包检查,上海迪士尼乐园被一位法学专业大学生告上法庭,事件引发热议。上海迪士尼对此回应称,外带食品与饮料的规定,与中国大部分主题乐园以及迪士尼在亚洲的其他目的地一致。

到上海迪斯尼游玩的市民可能都有过这样的经历,自带的小食品被告知不能带入园区,或入园前吃完,或存放或丢弃。但是,就是因为提出这样的要求,上海迪士尼被一名大学生小王告上法庭。浦东法院受理了该案件。记者了解到,小王向被告上海国际主题乐园有限公司提出了两点诉讼请求:确认上海迪士尼乐园禁止游客携带食品入园的格式条款无效;请求上海迪士尼乐园赔偿原告损失,包括原告在迪士尼乐园外购买却因被告不合理规则而被迫丢弃的食品费用,共计463元。

记者注意到,根据上海迪士尼规定,游客可在园区内选择由迪士尼提供的餐饮服务,而自带食物的游客则可在入口处吃掉食物,或将食物寄存在园区收费为80元/天的寄存柜内。

记者了解到,美国和法国的3家迪士尼乐园并没有禁止消费者携带食物进园的规定;日本东京迪士尼的中文官网上,则没有完全禁止游客自带饮食。而上海迪士尼规定,不得携带食品、及超过600毫升的非酒精饮料入园。

对于此事,中消协副秘书长、新闻发言人董祝礼接受采访时表示,“禁带外食”的规定其实并不新鲜。从过去曾引发广泛争议的饭店“禁止自带酒水”规定,迪士尼“禁带外食”的自定规则,是否符合法律规定始终是争议的焦点之一。

董祝礼认为,经营者的经营行为可以从法律与诚信两个维度上判断。“法律只是底线,很多行为从法律角度上看可能并未明显违法,但是否符合诚实信用原则,是否能赢得消费者的信任,这是经营者应当考虑的。”

对于消费者质疑上海迪士尼餐食定价偏高的问题,中国消费者协会副秘书长兼新闻发言人董祝礼认为,企业经营者有自主定价的权利,但经营者的自主权是有条件的。“有两个维度需要考量。第一,定价和它的成本比例是否合理,是否有暴利成分?第二,自主定价是否影响到了公平公正的市场秩序。”

此外,中国消费者协会法律与理论研究部主任陈剑认为,上海迪士尼作为中国内地唯一一家迪士尼乐园,利用其在中国的特殊地位对消费者进行了限制。“园区内餐饮是比较贵的,消费者应该有选择是否要在园区内部进行消费的权利。”陈剑认为,企业自主经营权不能建立在剥夺消费者权利、限制公众利益的基础上进行。“经营者是基于自己的强势地位和单独的经营权考虑定价,还是剥夺消费者的一切剩余价值,这是自主经营权要有相应边界的问题。”

因禁带外食和翻包被告上法庭的上海迪士尼乐园,目前入园的第一道关卡依然是检查游客随身携带的物品。

陈剑认为,上海迪士尼“搜包”,如果建立在维护经营者自身利益的角度上,则是有损消费者人身权益的行为。“如果该行为实质是为限制消费者自带食品,那这就是假借公众利益为由,对一己私利进行保护。”

董祝礼表示,经营者应把消费者的需求排在首位,树立这种价值观的企业发展才能长久。“这次的大学生对上海迪士尼提起诉讼,是消费者行使自己监督权的行为,既维护了个人利益,也维护了公众利益,对此我们是大力支持和提倡的。”

文章中称,迪士尼禁止自带食物的要求公示的位置在网页上靠后,园区外公示告示牌在距离安检约50米的售货亭背面,很难发现。

入园第一道关卡是检查随身携带的物品,每个安检台都配备了1至3名工作人员,游客依次将包包和物品放在检查台上接受检查。因携带了好几袋面包无法进入下一个安检环节,一名游客表示强烈不满,质疑迪士尼侵犯隐私。工作人员只是机械回复:这是我们的规定,请配合。另一名同行游客拍摄下该画面,被工作人员盯住并反复强调侵犯了他的肖像权,要求游客打开拍摄画面,并删除相关内容。游客张先生告诉记者:“我认为是对亚洲人的歧视,因为在欧美是不翻包的。”

此外,上海华东政法大学学生小王诉上海迪士尼案开庭审理。据媒体报道,被告辩称消费者可能会携带气味特殊或有安全隐患的食品入园,并且随意丢弃垃圾。该条款是基于维护园内公共卫生安全而必须订立的条款。

有网友指出,“迪士尼坚持这个做法,恐怕不是所谓的卫生担忧,而是谋求利益最大化。因为卫生担忧根本不值一驳,迪士尼自己也卖饮食,一样会产生垃圾”。

迪士尼园区内一瓶矿泉水标价10元,一瓶可乐20元,一支冰淇淋40元,爆米花35元一盒。在园区餐厅,不少游客正在用餐,一个面包售价25元到35元不等、一个蝴蝶酥30元、一份三明治套餐80元到85元一份、慕斯蛋糕58元到108元不等。

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hg0088hg510com:虚拟现实VS增强现实 究竟鹿死谁手?

据美国“商业内幕”网站6月10日报道,根据多数人的使用体验显示,和虚拟现实相比,增强现实技术更受欢迎。

虚拟现实技术即一种能将人完全置身于电脑生成的世界之中,让使用者与现实世界完全隔绝的技术。这一领域目前的主要产品包括Facebook公司研发的Oculus游戏设备以及HTC公司与游戏科技公司Valve合作研发的Vive眼镜。

增强现实技术则是一种能够增强电脑生成的画面效果的技术,但是大部分画面是来源于现实世界,虚拟感却更为强烈。使用者带上增强现实设备之后,眼前会出现一些虚拟画面,使其仿佛置身于太空中一般。这一领域目前的主要产品包括微软公司的HoloLens设备以及新兴的Magic

Leap公司研发的产品,该虚拟现实公司是由谷歌于2014年投资542亿美元建立。

根据多数人的使用体验显示,相较于Facebook公司研发的Oculus虚拟现实游戏设备,微软公司的HoloLens增强现实设备更为人所欢迎。使用者在玩游戏时,可以使用增强现实技术与电脑生成的画面进行“拨号连接”,可以随机放大或缩小整个游戏画面的尺寸,而虚拟现实技术则无法实现这一功能。

然而,一名硅谷风险投资人则向记者透露其最近的投资项目是虚拟现实技术,但他表示不会投资增强现实技术。他认为,人们不想再受制于自己的蜗居中,他们想要逃避现实生活产生的压力。

但这并不代表绝大多数人的想法。据记者探访得知,在1999年,印尼巴厘岛上的一个混凝土煤渣砌块建筑里的人们按小时租借索尼的PS游戏机玩“热舞革命”的游戏。(实习编译:张家英

365投注手机版:清江浦区委党校 全力推进文明城市创建工作

本报讯连日来,清江浦区委党校积极落实区委区政府要求,采取一系列措施,进一步加大全国文明城市创建工作力度。

学校召开会议,统一思想、汇聚力量,向教职员工宣传近期全区开展全国文明城市创建工作情况,充分认识创建全国文明城市工作的重要意义,把创建工作作为重大任务来对待;相关科室传达学习《创建进万家

文明大走访》等活动通知,要求教职员工学习掌握相关应知应会知识,积极营造人人知晓创建、人人关心创建、人人支持创建、人人参与创建的浓厚氛围;部署推进文明大走访、发放宣传资料等活动,确保创建工作取得实效。365bet官方网站【zgbet365.com】是亚洲最大的体育在线娱乐官网,best365体育app,365bet手机版客户端,值得您的信赖。

三昇体育平台:《轩辕剑龙舞云山》炼妖图鉴 炼妖合成一览表

《轩辕剑龙舞云山》是网易获大宇正版授权,就“轩辕剑”IP自主研发的全新手游项目,游戏以《轩辕剑叁:云和山的彼端》和《轩辕剑叁外传:天之痕》为基础。

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365bet体育备用网址:东方卫视精品剧作献礼祖国致敬时代启迪当代

“接下来的电视荧屏,锁了!”在日前举行的北京媒体看片会上,东方卫视一口气播放了5部献礼剧的预告片,品质上佳、部部精彩让看片会现场气氛一次次被点燃。

作为改革转型的前沿阵地,上海是传统和现代交融的文化重镇。在庆祝新中国成立70周年之际,东方卫视在东方剧场的排播计划中持续不断地推出多部讴歌党、英雄的优秀作品,也成为电视荧屏一道亮丽而独特的风景。

《中国新闻出版广电报》记者了解到,这5部献礼剧通过不同的人物命运和行业发展,串起了新中国成立以来风云激荡的70年,《陆战之王》《在远方》《奔腾年代》《瞄准》《大时代》分别对应的是现代军队、电力机车工程师、互联网科技,包含了军事、悬疑、特战等类型。

其中,正在播出的《陆战之王》将镜头对准了现代坦克兵,讲述了“95后”新兵和老兵的观念碰撞和磨砺成长,从普通军人的赤子之心折射出大国雄起的强军梦,抒写当代新青年的爱国情怀。

《在远方》以中国快递行业的更迭变化为背景,讲述刘烨饰演的姚远从一个底层快递员,在快递业与互联网业的创业浪潮中不服输、不退缩,传达出时代赋予创业者们的斗志和光华。

《奔腾年代》通过第一代电力机车人常汉卿与金灿烂这对欢喜冤家相知、相伴的过程,用朴实的方式诉说一代人投身中国电力机车事业的发展,为实现强国梦而不懈奋斗的青春。

反特剧《瞄准》以冷峻紧张的节奏、细腻精致的画面,讲述了两名曾经并肩作战、配合无间的王牌狙击手搭档,由于信仰的分歧走上不同道路,在一场场激烈的智勇交锋之中,谱写出一首正义战胜邪恶、大爱战胜残酷、光明战胜黑暗的赞歌。

冯绍峰、乔振宇主演的《大时代》讲述了20世纪80年代初期到2005年,邝铭筹、周定北等为代表的科技工作者,在时代洪流中摸爬滚打、纵横捭阖,最终迎来创业成功,成为世界知名企业的故事,呈现出一段中国科技创新波澜壮阔的发展历程。

5部献礼剧,通过不同年代、不同命运的人物故事,从不同维度展示了新中国的发展变化、转型进程以及社会变迁,动情地书写了中华民族从站起来、富起来到强起来的伟大奋斗历程以及新时代中国人民追求美好生活的奋斗实践,将个体经历与时代浪潮、个人情感与集体情感融合,谱写了一曲和谐的时代乐章。

聚焦现实题材,反映新时代中国人民追求美好生活的勇敢实践,始终是东方卫视选剧策略的主纲。事实证明,贴近生活、引起共鸣的品质剧才能得到市场认可。截至9月5日,东方卫视东方剧场收视位列2019年全国卫视同时段第一,收视率0974%,市场份额3635%。

而在排播策略上打出组合牌,也让东方卫视脱颖而出。刚刚结束的暑期档,东方剧场就凭借一部聚焦房产的都市剧、一部亲子教育剧、一部都市情感剧,再加上一部年轻态家庭生活剧的“组合拳”,在全国各大卫视暑期档编排大战中成功突围。正如SMG影视剧中心主任王磊卿所言,随着多部精品大剧轮番上演,东方卫视在下半年的竞争中将更富生气、活力。

“2018新闻传播学院院长论坛”11月10日在厦门大学举行。人民日报社副总编辑卢新宁,福建省委常委、秘书长梁建勇,厦门大学党委书记张彦,教育部高等教育司司长吴岩等与会并致辞。

由国家互联网信息办公室和浙江省人民政府共同主办的第五届世界互联网大会于11月7日至9日在乌镇召开。本届大会以“创造互信共治的数字世界

bet-365手机版下载:全球血友病基因治疗进展:推进最快的竟然不是Spark?

血友病分为两型。B型血友病是由于缺乏必要的凝血因子IX而造成的凝血功能障碍,发病率大约为35万分之一。A型血友病是凝血因子VIII缺乏所导致的出血性疾病,约占先天性出血性疾病的85%,发病率大约是B型血友病的4倍,使其成为更有利可图的市场。血友病的全球市场已经超过100亿美金,预计在2025年超过151亿美金,17-25年的复合增长率达到45%。

目前,血友病的治疗方法主要通过每周多次输血补充凝血因子,可选用血浆、凝血酶原复合物、因子IX浓缩物和重组因子IX制品等,虽可一定程度控制病程,但仍有出血风险,也给患者带来许多副作用和很大的经济负担。

近年来,虽然市面上已经出现了一些创新型药物,例如罗氏针对A型血友病的Hemlibra,每周一次皮下注射,根据罗氏定价,该药物第一年用药成本为482万美元,此后每年448万美元。但这还远远不够,人们对号称“一次性”治疗的基因疗法治愈血友病充满期待。

2017年,美国生物技术公司Spark Therapeutics针对罕见眼科疾病的基因疗法于2017年底获FDA批准,这也是首个在美国上市的基因疗法。Spark也由此跻身基因治疗公司的佼佼者。

Spark与辉瑞联合开发的基因疗法fidanacogene elaparvovec在治疗B型血友病患者的1/2期临床试验中也表现出良好疗效,FIX活性水平范围在第6周时为正常表达水平的14%至68%,在第8周时为16%至78%,在12周时为148%,并使年出血率降低了97%。

目前,Spark 公司已经将其调查性B型血友病基因治疗计划转移至辉瑞,后者负责启动临床3期试验。根据协议条款,辉瑞将独自承担与B型血友病基因治疗计划相关的任何产品的临床研究、生产及全球商业化。根据clinicaltrialsgov,该公司正在招募患者进行为期6个月的“引入”研究,该研究将作为随后的3期临床试验对照组的一部分。

针对A型血友病的SPK-8011使用Spark200,一种生物工程AAV衣壳,可更有效地转导肝细胞,并含有优化的B结构域缺失的FVIII表达盒。

在1/2期试验中,12名A型血友病患者接受了SPK-8011的治疗,截至2018年11月2日,无抑制剂、无血栓形成事件以及没有持续或未解决的转氨酶升高。在所有三种剂量中,从载体输注后第四周开始,年出血率减少了94%,FVIII输注需求减少了95%。

令人担忧的是,其中7名患者接受了口服类固醇反应性逐渐减少的疗程,包括低剂量组中的5名。所有受试者对载体输注作出反应,其中FVIII的循环水平增加。2×10^12vg/kg组中的2名受试者具有可疑的衣壳免疫应答,导致其FVIII水平下降至低于5%。其中1名受试者对口服类固醇没有迅速反应,并且选择性地入院接受两次静脉注射甲基强的松龙注射液。该事件随后解决,除了FVIII活性的降低之外没有持续的有害影响。这些输液的入院符合严重不良事件的标准。

Spark总裁兼研发负责人KatherineHigh说道:“我们希望在2019年中期提供1/2期研究的进一步更新,其中包括额外的2×10^12vg/kg剂量组,每组5至10名受试者使用来自我们的悬浮液制造工艺生产的产品,并将评估预防性而不是反应性类固醇给药方案,以减少或消除免疫反应为目标。”

围绕SPK-8011的免疫原性问题仍有待解决,扩展研究的数据将至关重要。Spark公司新的制造工艺能否提高其产品的安全性,我们拭目以待。但同时,竞争对手BioMarin正在进行3期临床试验的A型血友病疗法正在加速向前推进。

BioMarin是第一家为A型血友病开发基因疗法的公司,其候选产品正在进行3期临床试验,已经获得美国FDA授予的孤儿药和突破性疗法认定,也已获得而欧盟PRIME资格,并被NEJM的独立社论称为“治愈血友病的方法”。

在去年11月初举行研发日之后,该公司表示“有信心满足潜在加速批准的所有要求,并获得关于减少出血数量的优势的完全认可”。加速批准可以使BMN-270的上市快18个月。

与Spark的SPK-8011相比,均是使用AAV载体将编码FVIII基因的功能性拷贝转移到患者体内。但根据目前的数据可能更加吸引。

在名为GENEr8-1的1/2期临床试验中共有40名A型血友病患者,6×10^13 vg/kg剂量下,该疗法能够将患者平均年出血率降低97%,而且截止治疗104周,患者FVIII用量平均减少96%,FVIII活性水平在59%的正常范围内,并且中值接近正常水平为46%。此外表现出良好的耐受性,没有患者产生对外来凝血因子VIII的抑制剂,也没有患者退出临床试验。

然而也存在关于耐久性的疑问。去年5月,在英国格拉斯哥举行的世界血友病联盟会议上报告的1/2期试验数据显示,在2年时间节点时,最高剂量组相对于ASH报告的FVIII表达水平下降明显。这种担忧可能会持续到该公司今年提供3年数据之时。

同时的两项3期临床试验也正在进行中,GENER8-2研究将评估确认4×10^13 vg/kg剂量研究药物的安全性和有效性,完成日期预计在2022年12月1日。GENER8-1研究将评估确认6×10^13 vg/kg剂量的安全性、有效性以及对当前护理标准的优越性,预计将于2019年第一季度完成。

总部位于荷兰阿姆斯特丹的生物技术公司uniQure同样不容忽视,其是基因治疗领域的先驱,拥有欧洲上市的首个基因疗法Glybera用于治疗脂蛋白脂酶缺乏症,但由于销售情况堪忧,uniQure公司宣布其在2017年10月Glybera的销售许可证到期之后不再重新申请,黯然退市。

去年11月,该公司发布了关于其计划进入第三阶段研究的B型血友病基因疗法AMT-061的热切期待数据。数据显示,单次施用AMT-061后6周,全部3名患者均达到并维持了凝血因子IX活性的治疗水平。给药后6周,3名患者的平均FIX活性水平为正常值的31%,超过阈值的FIX水平通常被认为足以显著降低出血风险。给药后10周,第一名患者的FIX活性水平达到正常值的37%;给药后8周,第二名患者的FIX活性水平达到正常值的23%;给药后6周,第三名患者的FIX活性水平达到正常值的30%。

这比早期试验中测试的版本AMT-060的有效性提高了数倍,并且非常接近于辉瑞/Spark合作开发的基因疗法fidanacogene elaparvovec取得的成果。

uniQure的基因疗法早期版本AMT-060无法跟上竞争的步伐。在早期测试中,10名患者的治疗平均FIX水平约为7%,结果曾被认为足够好。随着其他实验性基因疗法的进步,现在的标准更高了。uniQure通过从Paolo Simioni获得专利并放弃AMT-060而转向FIX-Padua变异基因疗法AMT-061来回应不利的比较。AMT-061使用FIX-Padua的新基因变体取代之前AMT-060的野生型FIX,有望使FIX活性水平大大提高,并且保持相同的AAV5递送技术和制造过程。

数据发布之前,有分析师估计,如果uniQure能够显示3名患者的FIX活性水平介于20%和35%之间,那么这将使该公司“符合fidanacogene elaparvovec的配置标准”。uniQure的首席执行官Kapusta表示,“uniQure有可能首先达到终点”。

值得注意的是,该公司采用了AAV5这种人群流行度较小的病毒作为载体,有利于扩大适用患者,实际上没有患者因为预先存在的AAV5中和抗体被排除在试验之外。除此之外,在治疗过程中不需要采用皮质激素类药物控制免疫反应也是一项较大的进步,有利于提高患者依从性。

六周实现31%的凝血因子活性!uniQure的B型血友病基因疗法正迎头赶上辉瑞/Spark的III期产品丨医麦猛爆料

A型血友病基因疗法SB-525同样值得期待,Sangamo就该项目与美国制药巨头辉瑞于2017年5月达成合作。SB-525由携带FVIII基因的AAV6载体组成,该基因通过一种专有的、肝脏特异性的启动子驱动转录。目前,FDA已授予SB-525孤儿药地位和快速通道认定。

在美国,SB-525正在进行一项名为Alta的剂量递增的1/2期临床试验,该实验旨在招募多达20名患者,这些患者将在六个剂量组中进行治疗。到目前为止,共有6名患者接受了治疗,该公司表示计划很快开始给第四组服用,但没有显示确切的剂量。由Sangamo提供的定性疗效更新表明,这些患者的因子水平存在剂量反应。

另外,针对B型血友病,2018年12月,Sangamo宣布1/2期临床试验评估SB-FIX的第一位患者进行治疗,这是全球首个利用锌指核酸酶技术并且针对B型血友病的在体基因编辑临床试验。

Sangamo掌控ZFN基因编辑专利十余年,B型血友病临床试验迎来首位患者,全球ZFN临床进展如何丨医麦猛爆料

该公司的B型血友病项目FLT180a的结果看起来很有希望,但需要注意的是,数据仅适用于2018年6月26日治疗的两名患者。治疗后约12周,到达各自的峰值因子水平,FIX表达水平分别为正常值的48%和66%。在去年12月举行的ASH年会上,Freeline表示:“我们最近表明,单一外周静脉注射表达FIX转基因的AAV载体促使转基因FIX在治疗水平上稳定长期表达,并且对严重B型血友病患者无长期毒性。”

与辉瑞/Spark Therapeutics的fidanacogene elaparvovec和uniQure的AMT-061相比,结果具有优势。

针对A型血友病,Freeline带来了一种有趣的方法。AAV载体用于A型血友病基因治疗的用途受限于转基因FVIII的低效表达和大尺寸的FVIII互补DNA。为了解决这个问题,Freeline开发了两个AAV-FVIII表达盒,其中含有一个小的合成肝特异性启动子以驱动密码子优化的FVIII变体的表达,这似乎在小鼠和非人灵长类动物中起作用。

2018年8月,Ultragenyx宣布与拜耳合作开发的用于治疗A型血友病的基因疗法BAY2 的IND积极。DTX201使用REGENXBIO专有的NAV AAVhu37载体。根据clinicaltrialsgov,1/2期临床试验于2018年11月7日开始进行,发起者为拜耳,合作方为Ultragenyx。

该基因疗法来自最初由Dimension Therapeutics研发,并且通过与于2014年拜耳推出最高达252亿美元的合作进行开发和商业化。2017年10月,Ultragenyx宣布以151亿美元收购Dimension。

2018年1月,专注基因和细胞治疗的生物医药公司Oxford BioMedica宣布,该公司与公司达成一项重要的新合作和许可协议,开发和生产用于治疗血友病的慢病毒载体。该协议包括许可Bioverativ使用OXB专有的LentiVector Enabled技术和其工业规模的制造技术。

根据协议条款,OXB公司将从Bioverativ获得500万美元的预付款,以及1亿美元的多项里程碑付款。Bioverativ还将资助Oxford BioMedica的慢病毒载体血友病产品的工艺开发和扩大生产。该协议还允许双方在OXB公司生产GMP标准的血友病产品达成临床供应协议。

中国是世界上最早开展B型血友病基因治疗的国家。复旦大学遗传所薛京伦教授课题组1991年开展了2例逆转录病毒体外转染患者成纤维细胞治疗B型血友病的基因治疗临床试验,开我国基因治疗临床试验之先河。

2003年,吴小兵教授带领的团队与薛京伦教授课题组合作获得了rAAV2-hFIX注射液治疗B型血友病的基因治疗药物1期临床试验批件,并在天津血液病医院完成了2例病人的低剂量组多点肌肉注射治疗。由于该领域国际上更新的研究进展表明,用静脉注射方案更为有效,并且新的血清型AAV,在肝脏表达比AAV2高效得多,故该rAAV2-hFIX注射液临床试验方案提前终止。

2018年11月,四川至善唯新生物科技有限公司完成数千万元天使轮融资。至善维新创始人、四川省高端人才专家董飚透露,该轮获得的融资款项将主要用于生产车间建设和治疗血友病基因药物的临床安全性评价。

董飚表示,至善唯新目前已研制出具有国际先进水平的可彻底根治A型和B型血友病的基因治疗药物,该药物具有“一次治疗,终身受益”的显著疗效,其相对价格便宜,市场前景明朗。目前,该药物已进入动物毒性和安全性评价阶段,至善唯新未来开发的基因治疗药物将重点集中于遗传病和神经退行性疾病两大领域。”

据悉,至善唯新于2018年6月在成都高新区和成都市双流区合作共建的成都天府国际生物城正式落户,核心团队拥有国内rAAV基因药物开发领先的技术团队,在高效基因表达发现、rAAV基因药物的包装和规模化生产三项核心技术上走在世界前沿,并获得了自主知识产权。

北京五加和分子医学研究所成立于2005年,是一家进行医学生物技术研发和服务的公司,致力于病毒载体的不断创新和产业化推进,是北京市高新技术企业。

该公司的业务范围涉及基于无血清哺乳动物细胞培养的病毒载体、病毒样颗粒、重组蛋白以及细胞制品的早期开发、生产和技术服务。

近年来,也一直在开展B型血友病的基因治疗临床前研究,不断优化分子设计,开展验证比较和动物实验,并寻求投资完成申报资料开展临床试验。

由上述的数据和公司概况可以了解到,A型和B型血友病基因疗法的开发都是进行得十分火热,尽管前者的市场前景更大。但是,可能与公司的知名程度不同,寄予厚望的分别是BioMarin和uniQure,两者均已提供出色的疗效数据,但如果耐久性和安全性得到进一步确认,将有望得到快速批准。

而我国,与国际领先的水平仍存在巨大差距,但越来越多的企业加入下,疗效和安全性得到保证的同时,价格进一步降低,也有望在国内市场占有一席之地。

bet188手机版:《我的继父是偶像》央八开播 刘冠麟再现多变演绎风格

近日,都市情感剧《我的继父是偶像》在CCTV8黄金强档播出。本剧由台湾偶像剧教父林合隆导演,林永健、金巧巧、张铎、刘冠麟等主演,讲述的是新爸爸和两个熊孩子之间重组家庭合家欢的故事。

物流小哥裴剑锋,再次和林永健合作,刘冠麟也以真实自然的演技诠释了一个小人物生活的酸甜苦辣。

一直以喜剧形象令观众印象深刻的刘冠麟,此次延续了以往接地气式的喜剧表演风格,实力演绎了一个幽默潇洒的快递小哥

裴剑锋。梦想成为优秀编剧的裴剑锋,业余时间经常写小说。看起来傻乎乎、天然无害的他,感情生活却是相当丰富。在剧中连续追两女,还被公司的女同事倒追。

自《龙门镖局》备受关注后,刘冠麟就凭借着喜剧天赋为自己开拓了另一条戏路。《欢喜密探》中的王赶集、《热血长安》中的黄三炮,都是和裴剑锋类似的角色。刘冠麟也用自己的喜剧表演方式,让这些人物给观众留下了深刻的印象,也让这种接地气的喜剧表演风格成为了他作为演员的一个标签。

作为青年演员中的实力派,刘冠麟的演绎风格并不局限于喜剧。早期,他饰演的角色更多是一板一眼的正剧角色。历史剧《大汉天子3》中的季擒虎、新版《水浒传》中的白日鼠、年代剧《十月围城》中的小丁,这些角色都见证了刘冠麟演技的提升。这种正剧的角色,更多的是需要对角色复杂心理的剖析和内心情感的刻画。凭借不断的努力,刘冠麟也得到了不少业内人士的认可。

不得不说,刘冠麟的演绎风格十分多变,不断在古装剧的稳重风和现代剧的喜剧风中自由切换的他,形象上也都和他饰演的角色十分符合。

自踏入演员这一行业以来,刘冠麟和不少实力导演和制片人都有合作,一路不断提升演技的他,也获得了许多认可。

因《水浒传》的出色表演受到著名制片人张纪中的认可,刘冠麟受邀饰演《菊花醉》中的胡茶根,这个只能靠眼神表情和肢体动作来表演的角色,让刘冠麟在演技上获得了很大的提升。之后,刘冠麟也连续三次和被誉为港台武侠剧的“武侠教父”的导演鞠觉亮合作。

从刘冠麟的作品中也不难看出,在表演上不断寻求突破的他,也从未忽略去稳固自己扎实的表演基础。

此次再次和林永健合作,刘冠麟十分激动,每次和林永健演对手戏对他来说都是一次学习机会,和导演林合隆的合作也让刘冠麟在感情戏的表演上有所提升。这部齐聚老中青三代偶像实力演员的现代剧以其反映的社会家庭问题令人关注,刘冠麟的表演也令人期待!

bbin网址什么:嫦娥五号预计今年底发射

嫦娥四号探测器系统总设计师、火星探测器总设计师孙泽洲11日晚在南京表示,嫦娥五号预计于2019年底发射,实现采样返回任务。月球后续任务正在研发过程中,将实现月球极区探测,为未来建立月球科研站进行前期技术验证。他还透露,进行“探火”时将带比“玉兔二号”更重的巡视器。

据孙泽洲介绍,2019年底,中国计划实施嫦娥五号任务。这也是中国探月工程“绕、回”三步走战略的最后一步。俗称“胖五”的长征五号火箭,将搭载嫦娥五号飞赴月球采样,目前进展顺利。

同时,中国计划于2020年发射第一个火星探测器。孙泽洲透露,目前中国火星探测项目进展正常,飞行产品已进入总装和测试阶段,中国第一个火星探测器计划在明年如期发射。

他还透露,火星探测器同样会带巡视器,“体重”比“玉兔二号”重一倍,约200多公斤,其相较于“玉兔二号”的移动能力、移动形态都将有所改善和提高,“希望2021年能够安全可靠着陆火星,进行探测。”

孙泽洲说,中国的月球探测、火星探测不是重复走别人的路,有自己的特点。他说,我们不会止步于此,还会走得更远,将对火星及木星进行探测,让航天器对其进行近距离接触。据人民网